Thursday, June 30, 2016

Glyburide 29






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Glyburide aperçu DiaBeta est utilisé conjointement avec un régime alimentaire et l'exercice pour contrôler la non-insulino-dépendant, ou de type II, le diabète. Cette condition, autrefois appelé diabète, semble résulter lorsque le corps ne répond pas adéquatement à l'insuline produite par le pancréas. Cette pilule semble stimuler le pancréas à produire plus d'insuline et favorise une plus grande sensibilité à l'insuline dans le corps. Effets secondaires et interactions Les épisodes de dangereusement faible teneur en sucre dans le sang, ou l'hypoglycémie, sont un danger avec DiaBeta comme avec tout médicament oral contre le diabète. Soyez attentif aux symptômes de la fatigue, des tremblements, des maux de tête, des sueurs froides ou de confusion, car ils pourraient signaler cette réaction dangereuse. Assurez-vous de discuter des symptômes et le traitement de l'hypoglycémie avec votre fournisseur de soins de santé. D'autres effets secondaires possibles de ce médicament comprennent les nausées, brûlures d'estomac, des éruptions cutanées, des modifications des enzymes hépatiques, la sensibilité aux coups de soleil, bourdonnements dans les oreilles et les changements de sang. Fièvre, maux de gorge et des ecchymoses ou des saignements peuvent signaler une réaction rare mais grave qui nécessite une attention immédiate. Signaler des symptômes ou des effets secondaires soupçonnés sans délai. Un certain nombre de composés peuvent interagir avec DiaBeta. L'alcool doit être évité si vous êtes sur ce médicament, car cela pourrait entraîner une hypoglycémie. D'autres médicaments qui pourraient conduire à des baisses de taux de sucre sanguin comprennent de grandes doses d'aspirine, les médicaments contre les ulcères Tagamet et Zantac. le médicament de cholestérol Lopid et l'inhibiteur de la MAO antidépresseurs Marplan et Nardil. Il faut savoir qu'un antiacide à base de magnésium, comme Maalox ou un laxatif comme lait de magnésie pourraient augmenter la puissance de DiaBeta et conduire à des niveaux de sucre dans le sang étonnamment faibles. Beaucoup de pilules de la pression artérielle et les médicaments cardiaques peuvent également interagir avec DiaBeta. Une préoccupation particulière sont les bêta-bloquants tels que Corgard. Inderal ou Tenormin. car ils peuvent masquer les symptômes d'alerte d'hypoglycémie. Les diurétiques thiazidiques comme HydroDIURIL ou Lozol peuvent augmenter la glycémie et peuvent interférer avec DiaBetas effets. Il le cas échéant, ils seraient interagir avec des médicaments tels que le diabète DiaBeta. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Il y a une possibilité que l'ail pourrait interagir avec des médicaments qui abaissent le sucre sanguin. Une surveillance attentive est proposée pour tous ceux combinant les produits d'ail avec le glyburide. Vérifiez auprès de votre médecin et votre pharmacien pour vous assurer que DiaBeta est sûr en combinaison avec d'autres médicaments et les herbes que vous prenez. Prenant la médecine DiaBeta peut être pris avec de la nourriture, surtout si elle dérange votre estomac. Le fabricant suggère qu'il soit pris avec le petit déjeuner ou le premier repas de la journée. Précautions spéciales DiaBeta ne doit pas être pris par des personnes qui sont allergiques aux sulfamides. Votre médecin aura besoin des tests sanguins fréquents pour ajuster la dose de DiaBeta lorsque vous commencez à le prendre. Maladie ou un changement dans votre programme d'exercice peut aussi rendre nécessaire d'ajuster la dose plus tard. Joignez-vous à plus de 100.000 abonnés à la pharmacie populaire Chaque semaine, nous envoyons deux bulletins électroniques gratuits avec les dernières nouvelles de la santé, information sur les médicaments sur ordonnance, les remèdes maison et un aperçu de notre émission de radio primée. Joignez-vous à notre liste d'envoi et obtenir l'information dont vous avez besoin pour faire des choix confiants au sujet de votre santé. 19 janvier 2013 à 17h55 Je suis allergique aux sulfamides que je prenais pour une infection rénale il y a plusieurs années. Nous avons fini avec des ruches. Je viens de lire que je ne prendrai glyburide si je suis allergique à sulfamide. Je suis allé sur glyburide depuis plusieurs années, mais n'a jamais su et mon médecin n'a jamais fait le lien. Dois-je arrêter de prendre le glyburide comme je le fais prendre de l'insuline ainsi? Je vais demander à mon médecin aussi. Merci pour toute aide. M 3 juin 2012 à 18h07 Ma prescription pour la metformine a expiré et je havenm pas diabétique mais je suis sur la metformine pour mes SOPK. Je prenais 850mg toutes les 12 heures, ne sera pas le prendre pour une cause de la semaine de gonflement dans mes pieds et les chevilles? HAR 29 janvier 2011 à 11:39 Je prends 2,5 gyberide depuis 19 ans et récemment allé à 5. et 7,5 mg. deux fois par jour (matin et soir). Je prends du lait de magnésie dans la nuit seulement pour déplacer mes entrailles sinon je serais constipé. Je prends aussi les génériques Nateglinde 120 mg 3 fois par 9one jour avec chaque repas). Je suis aussi allergique au soufre. La lecture de ce qui précède n'a pas de sens pour moi. Tous mes médecins inquiète est que mon taux de glycémie ne va pas inférieur à 70. Permettez-moi de vous entendre. Je vous remercie RF 23 mars 2010 à 13h10 Est-ce que la metformine ou le glyburide cause l'enflure des pieds ou des chevilles? On m'a aussi dit que mon Dr Metformin vous fait perdre du poids, j'ai trouvé que, pour être le contraire. Depuis qu'il a été sur le Metformin j'ai acquis 30-35lbs dans environ 6 mois. Très satisfait des résultats. PEUPLES PHARMACIE RÉPONSE: S'IL VOUS PLAÎT Discutez avec votre médecin à ce sujet. Chevilles enflées (PEDALE œdèmes) est pas répertorié comme un effet secondaire de chaque médicament. MAIS GLYBURIDE PEUT PROVOQUER SIADH. Demandez à votre médecin DECLARER OUT. Qu'est-ce que tu penses? Annuler la réponse


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Qu'est-ce que les génériques? Les médicaments génériques commerTadalafilés sans noms de marque contiennent les mêmes ingrédients actifs exacts utilisés dans leurs homologues de marque , mais coûtent beaucoup moins cher . Les médicaments sont nécessaires pour répondre aux normes US Food and Drug Administration (FDA ) pour la sécurité , la pureté et l'efficacité . Lidocaïne / prilocaïne est une formulation topique qui a été montré pour fournir une anesthésie efficace pour certains traitements superficiels de la peau. Lidocaïne / prilocaïne est l'un de l'anesthésique le plus utilisé par les fournisseurs de soins de santé partout dans le monde ! Cette formulation est souvent utilisé par les hommes pour retarder l'éjaculation pendant les rapports sexuels comme il engourdit le sentiment dans la région génitale alors unaffecting l' érection masculine . Lidocaïne / prilocaïne est également commerTadalafilé sous EMLA .


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Un glossaire de vin: De Conseils Beaucoup d'entre eux sont simplement des termes que vous pourriez entendre dans une conversation polie sur le vin; Voilà pourquoi nous avons pas inclus la fermentation malolactique. Connexes Comment-Tos Retour d'information Nous avons décidé de venir avec 100 choses que les gens pourraient vouloir savoir sur le monde du vin, donnant à chaque entrée 20 mots ou moins. Malheureusement, notre rédacteur en chef nous a dit que nous ne pouvions avoir 1800 mots de l'espace. Donc, ils sont ici: 78 choses que vous pourriez vouloir savoir, ou au moins quelques petites factlets intéressantes, sur le vin. Beaucoup d'entre eux sont simplement des termes que vous pourriez entendre dans une conversation polie sur le vin; thatt inclus fermentation malolactique. Nous avons inclus quelques types de raisin, mais pas beaucoup. Par exemple, nous avons inclus Pinot Grigio mais pas Viognier. Personnellement, nous préférons bien Viognier, mais Pinot Grigio est devenu le vin le plus populaire importée en Amérique et donc lui-même a placé sur la liste. Enfin, nous avons évité presque tous les termes de dégustation de vin, qui sont une colonne entière dans leur propre droit. Prêt? Ici, ils sont, par ordre alphabétique. Acide. Dans la bonne proportion, donne de nombreux vins leur équilibre et leur longévité. Vins sans assez d'acides sont souvent appelés Alsace. région française limitrophes de l'Allemagne le plus connu pour les blancs distinctifs tels que Gewürztraminer poivré. Appellation. Lorsque les raisins sont venus. Souvent, plus spécifique, le meilleur. Appellation Contrôlée. système français qui établit des règles pour la vinification dans les zones géographiques. Une norme mondiale. Australie. Après une poussée de dix ans, le deuxième plus grand exportateur de vins dans le États-Unis en volume après l'Italie. Beaujolais. région française de production délicieux vin rouge de cépage Gamay; l'un des mondes de bonnes affaires de vin. Bordeaux. région française la plus connue pour les rouges chics faits principalement à partir de Cabernet Sauvignon et Merlot. Botrytis cinerea. champignon responsable de faire des grands vins de dessert à Sauternes et ailleurs par le flétrissement des raisins et de la concentration du jus. Bourgogne. région française la plus connue pour les rouges fabriqués à partir de Pinot Noir et blanc fabriqués à partir de Chardonnay. Cabernet Sauvignon. raisin responsable des célèbres vins de Bordeaux et beaucoup California Red-vin Californie. Produit 90% des vins produits dans l'US et 70% des vins bus dans les régions américaines les plus importants: Napa, Sonoma. Cava. vin mousseux espagnol. Chablis. région française (partie de la Bourgogne) la fabrication de vins spéciaux, fruits de mer convivial à partir de Chardonnay. Utilisé en États-Unis pour signifier Champagne. région française faisant le meilleur des mondes mousseux vin de Pinot Noir, Pinot Meunier et Chardonnay. Chardonnay. Grand raisin blanc de Bourgogne. No. 1 vin en Amérique. Chenin Blanc. raisin fine pour les vins secs et doux. Parfois utilisé dans le brevet américain pour signifier, mais parfois une amende variétale. Chili. Up-et-vient exportateur de vin le plus connu pour Merlot de rapport qualité-prix et le Cabernet Sauvignon. Classification de 1855. classement célèbre de vin de Bordeaux par s encore importants aujourd'hui. Bouché. thats vin contaminé par un mauvais liège. Tend à sentir comme du carton humide ou un chien mouillé. Cult Wines. Symbole des années 90 bulle. Difficile à trouver, d'excellents vins de Californie, très coûteux et généralement rouges le plus souvent achetés et vendus à ivre. Disgorge. Processus en Champagne, dans lequel le sédiment est sorti de la bouteille avant que le bouchon définitif est inséré. DOCG (Denominazione di Origine Contrôlée et Garantie). symbole italien de haute qualité, mais il peut être frappé ou manquer. Dom Pérignon. Monk importante au début de champagne, mais il didn Champagne. Aussi le nom d'une amende, Champagne cher. Duboeuf, Georges. vigneron français et de commerTadalafilation brillant qui a fait beaucoup pour populariser le Beaujolais Nouveau dans le monde entier. Terminer. Le goût persistant un vin quitte après l'avaler. Premier Cru. Châteaux Lafite Rothschild, Latour, Margaux, Haut-Brion et Mouton Rothschild. Fortifié. Vins avec brandy ou autres spiritueux ajoutés, tels que Port. Paradoxe français. rapport sur ce (1991) a laissé entendre que le vin rouge garde française en bonne santé. Conduit à un bond de la consommation américaine de vin rouge. Gaja, Angelo. Grande vigneron et créateur de tendances dans la région du Piémont en Italie. Gallo, E. s Hardy). cabinet américain fait l'une des quatre bouteilles vendues au pays. Gewurztraminer. vin blanc poivré des thats une spécialité de la région Alsace en France. Gout de Terroir. la notion que les raisins doivent passer sur les aspects naturels qui sont présents dans un endroit. Ice Wine (Eiswein en Allemagne). Vin de dessert à base de raisins congelés. Une spécialité du Canada. Labrusca (ou Vitis Labrusca). Non Lambrusco, le rouge italien bon marché, mais le genre de vigne qui produit des raisins indigènes américains, tels que Concord. Loire. région française la plus connue pour les blancs estivaux. Magnum. Une bouteille de 1,5 litre des thats deux fois plus grand que les bouteilles régulières. Bigger encore: Nabuchodonosor, l'équivalent de 20 bouteilles régulières. Meritage. Nom pour les mélanges rouges et blancs dans les États-Unis fabriqués à partir de variétés classiques de Bordeaux. Rime avec patrimoine. Merlot. Bordeaux mélange raisin. Tout d'abord en bouteille comme un cépage américain en 1972 par Louis Martini. Top variétale rouge aux États-Unis Mondavi, Robert. Visionnaire vigneron grandement responsable de la US renaissance du vin qui a commencé en fin des années 1960 en Californie. Mosel-Saar-Ruwer. zone allemande connue pour Rieslings fleuris. Muscat. Miel comme raisin cultivé partout dans le monde pour faire des vins légèrement sucrés très doux. Nebbiolo. Grand raisin de Barolo et de Barbaresco dans la région du Piémont en Italie. Nouvelle Zélande. Up-et-vient pays producteur de vin le plus connu pour ses sauvignons blancs juteux. Plus dont on parle cave: Cloudy Bay. Dakota du nord. Dernier état aux États-Unis d'avoir une cave commerciale, qui a ouvert l'année dernière. Nez. Comment un vin sent. Chêne. Le bois utilisé dans la vinification à ajouter de la complexité et de diverses saveurs des vins souvent fermentés et / ou vieilli en fûts de chêne. Parker, Robert M. Jr. Editeur de Most critique de vin puissant dans le monde. Son échelle de 100 points largement reproduit. Paris Dégustation de 1976. Dans une dégustation à l'aveugle tête-à-tête, les juges français préféré vins américains, un point pour les vins américains tournant. Phylloxéra. puceron qui tue la vigne. Dévastée vignobles français au 19ème siècle, a frappé la Californie dur récemment. Piémont. région italienne connue pour les rouges vigoureux, y compris Barolo et Barbaresco. Pinotage. Spicy, vin rouge inhabituelle de l'Afrique du Sud. Pinot Grigio. vin italien qui est récemment devenu le vin le plus populaire importé aux États-Unis Pinot noir. Grand cépage rouge de Bourgogne. Les experts utilisés à croire à tort que le États-Unis ne pouvait pas faire amende Pinot. Spécialité de l'Oregon. Port (ou Porto). Fortifié vin du Portugal. Qualitatswein Mit Pradikat. Symbole de haute qualité sur un label allemand. Réserve. Dans certains pays, cela signifie le vin a été vieilli plus longtemps. Dans États-Unis, cela peut signifier que ou du tout rien. Rheingau. région allemande la plus connue pour le Riesling vins. Rhone. région française la plus connue pour ses rouges terreux. cépage le plus notable est la Syrah. Riedel. société Stemware qui a popularisé l'idée qu'il ya un verre parfait pour chaque vin. Rime avec aiguille. Riesling. Grand raisin blanc-vin à son meilleur en Allemagne. Rioja. district espagnol le plus connu pour le vin rouge boisé. Sangiovese. Grand raisin du Chianti. Sauvignon Blanc. Raisin blanc qui rend les vins secs herbeuses partout dans le monde. Également utilisé dans les vins de dessert. Identique à Fumé Blanc. Sauternais. Grand vin de dessert de Bordeaux. Le plus célèbre et le meilleur: Château d'Yquem. Sédiment. l'état naturel des choses boueuses dans le fond de quelques bouteilles, en particulier les anciens. Son inoffensif. Shiraz. Australias signature vin rouge raisin. Même que la Syrah. Acier inoxydable. Les vins dits être ont été fermenté dans des cuves en acier à température contrôlée et destiné à être frais, fruité, aromatique. Sulfites. d'origine naturelle substance a également ajouté pour préserver et stabiliser les vins. Présent dans presque tous les vins. Souvent à tort blâmé pour des maux de tête. Sur Lie. Permettre à un vin blanc pour siéger à son levure morte pendant un certain temps, souvent en lui donnant la complexité supplémentaire et bouche. Tanins. substances qui donnent des vins rouges leur squelette et souvent leur longévité d'origine naturelle. Parfois, causer la bouche à plisser. Terroir. L'environnement global dans lequel vignes poussent le sol, le climat, etc. Turley, Helen. Grande vigneron américaine responsable de nombreux vins cultes. Toscane. Région de l'Italie connue pour Chianti et Brunello di Montalcino. Cépage. Vin nommé pour un type de raisin, comme le Chardonnay. Dans États-Unis un vin doit être d'au moins 75% d'un type de raisin pour l'appeler ainsi. Vinifera (ou Vitis Vinifera). Espèce de vigne qui produit des raisins de vin européens classiques tels que le Cabernet Sauvignon et la plupart des vins produits aujourd'hui. Cru. Année raisins ont été récoltés. Dans États-Unis 95% du vin doit provenir que de raisins ans doivent être étiquetés que vintage. Levure. substance qui crée la fermentation du jus de raisin pour faire du vin d'origine naturelle. Parfois forme commerciale est utilisée. Zinfandel. raisin rouge États-Unis (à l'origine de la Croatie). White Zinfandel, avec du jus laissé un peu de contact avec la peau pour la couleur, rouge outsells 7 à 1. Cet article a été adapté à partir de la colonne Dégustations 250e par Dorothy J. Gaiter et John Brecher publié en Janvier de 2003. WSJ Related Articles et blog Messages: À propos des auteurs Dorothy J. Gaiter et John Brecher écrire "Dégustations," la colonne de vin hebdomadaire de The Wall Street Journal. Ils sont également les auteurs de "vin pour chaque jour et chaque occasion," "Love par le verre: Notes de dégustation d'un mariage" et "The Wall Street Journal Guide to Wine". Une révision complète de ce livre, intitulé «The New and Improved Wall Street Journal Guide to Wine," a été publié en Septembre., 2002 Mme Gaiter et M. Brecher sont mariés depuis 1979. Mme Gaiter était un journaliste et éditeur national couvrant les questions de race pour le Journal de 1990 à 2000. M. Brecher a été Page One rédacteur en chef du Journal de 1992 à 2000. Ils a commencé à écrire "Dégustations" en 1998 et est devenu chroniqueurs à temps plein vin en 2000. Pour un toast à un nouveau président, les vins mousseux américains sont dignes de célébration. Dorothy Gaiter et John Brecher sur leurs favoris. Abonné contenu Lire Aperçu Américaine Petite Sirah est un cépage gras et fruité qui vaut le détour. Abonné contenu Lire Aperçu Dorothy Gaiter et la mission de John Brecher était de savoir si l'allée Shiraz dans un magasin de vin hors de l'Australie est un bon pari pour les vins rouges midpriced. La réponse est non.


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GOKSHURA-HIMALAYA - IMPOTENCJA, NERKI, UKLAD MOCZOWY 60 kapsułek de Opakowanie Nazwa Łacińska: Tribulus terrestris Nazwa sanskrycka: Gokshura Gokshura à SUPLEMENT diety zawierający biologicznie czynne składniki, takie jak fitosterole, flawonoidy i glikozydy. W medycynie ajurwedyjskiej stosowany głównie w leczeniu zaburzeń układu moczowego, libido poprawy, jako środek podnoszący sprawność fizyczna i umysłową. Posiada żółciopędne właściwości, przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i antyalergiczne. wątrobę Chroni, mięsień sercowy i nerki przed marskością i stłuszczeniem. Podwyższa Poziom naturalnego testosteronu, powodując zwiększenie masy mięśniowej. Zwiększa poped seksualny. Usuwa kamienie nerkowe i działa moczopędnie. Reguluje ciśnienie tętnicze. Zmniejsza przerost gruczołu krokowego (prostata). U kobiet redukuje nadmiar tkanki tłuszczowej. Zmniejsza Bole pleców i kręgosłupa (zwyrodnienia kręgosłupa, osłabienie ścięgien i wiązadeł, zapalenie nerwu kulszowego). 3. Kamienie nerkowe. 5. Zapalenia dróg moczowych. 3. działa wspomagająco w odchudzaniu.


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Wednesday, June 29, 2016

Fortesta 26






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Fortesta Revue Fortesta Fortesta est un nom de marque donné à un gel à base de US transdermique approuvé par la FDA qui est utilisé pour augmenter, d'optimiser de normaliser les niveaux de testostérone dans le sang chez les hommes. Il doit être appliqué par voie topique / localement et est prescrit pour les hommes qui ont peu ou pas la production de testostérone dans leur corps et sont, par conséquent, souffrant d'une condition médicale connue sous le nom d'hypogonadisme. Qu'est-ce que Fortesta? Fortesta est un gel trans-cutanée uniquement sur ordonnance qui contient de la testostérone synthétique pour l'application topique (locale) sur la peau. Il est approuvé par la FDA pour le traitement de l'absence ou faible de la testostérone dans le sang. Avis, avals ou témoignages sur le produit Fortesta a généralement reçu des critiques positives pour le traitement de l'hypogonadisme ou un déficit de testostérone. Il a un site officiel bien détaillé et instructif qui répertorie toutes les informations liées à la prescription, à la fois pour les patients et les médecins. De plus, son approbation de la FDA l'a classée parmi les plus élevés d'autres médicaments d'amélioration de même nature. Composition / ingrédients de Fortesta Fortesta gel est composé de la testostérone comme ingrédient actif. Elle contient en outre du propylène glycol, de l'eau purifiée, l'éthanol, l'acide oléique, le 2-propanol, le Carbomer 1382, le butylhydroxytoluène et de la triéthanolamine en tant qu'ingrédients inactifs. Comment fonctionne Fortesta (mode d'action)? Fortesta a testostérone synthétique qui, lorsqu'il est appliqué directement sur la peau de vos cuisses pénètre rapidement et est absorbée dans le flux sanguin du boidy. Il exerce alors ses effets liés à la testostérone au sein de quelques mois. Fortesta est pour vous si: Vous avez hypogonadisme ou un déficit de testostérone Votre médecin vous a prescrit pour vous Vous utilisez uniquement des produits d'amélioration approuvés par la FDA Fortesta est pas pour vous si: Vous êtes à la recherche d'un booster de testostérone "par voie orale ou injectable" Vous voulez quelque chose qui va stimuler la production de testostérone dans les testicules au lieu de simplement augmenter ses niveaux de court terme seulement Vous êtes à la recherche d'un supplément qui permettra de traiter ou traiter l'impuissance / dysfonction érectile ou d'éjaculation précoce Pour de Fortesta produit d'amélioration approuvé par la FDA Va augmenter la libido et le désir sexuel chez les hommes Livré à partir d'une véritable société et bien établie aux États-Unis connue sous le nom "Endo Pharmaceuticals" Est disponible aussi bien aux Etats-Unis, au Royaume-Uni et en Europe Peut être appliqué sans applicateur ou instrument Ca aider à normaliser les niveaux de testostérone dans le sang en 3 mois Moins de Fortesta Ne pas aborder d'autres problèmes sexuels masculins communs tels que la dysfonction érectile ou d'éjaculation précoce Ne fonctionne pas pour les personnes âgées ou les personnes souffrant d'HBP (hypertrophie de la prostate) Peut conduire à des effets secondaires / risques sanitaires graves et sévères chez les hommes ne doit être appliqué à l'intérieur des cuisses (pour éviter le contact avec les autres) Il a été trouvé à produire des effets secondaires chez environ 3% de ses utilisateurs. Notre recommandation Dans l'ensemble, il est clair, à la lumière des faits ci-dessus et les caractéristiques que Fortesta est un médicament de marque synthétique qui ne doit être utilisé lorsqu'il est prescrit et recommandé par un médecin pour traiter la condition médicale spécifique de la carence en testostérone chez les hommes. Cependant, il faut se rappeler que Fortesta est une «drogue ou de médicaments" et non un supplément ou pilule. Par conséquent, il est une solution permanente à même le principal problème il est prescrit et utilisé pour dire la carence en testostérone. Laissez votre commentaire de Fortesta ci-dessous! Inscription pour mon GRATUIT 52 page Ebook Enlargement Exercices Ebook (67 $ Valeur!) Copyright © 2015 - BestEnhancementReviews Avertissement: S'il vous plaît noter que ces déclarations n'ont pas été évaluées par la FDA. En fait, la plupart des produits de valorisation des hommes n'a pas été évalué par la FDA. Nous avons ici à bestenhancementreviews faisons tous les efforts pour trouver les informations les plus factuelles sur un produit basé sur des sites indépendants, les sites Web de produits, avis des utilisateurs sur des sites tiers, et autres. De plus, nous ne sommes pas médecins. S'il vous plaît ne prenez pas des conseils sur ce site comme un substitut pour parler avec un médecin qualifié. FDA / FTC requis Responsabilité, Questions relatives aux marques Aucun des produits listés sur ce site sont destinées à guérir, traiter ou diagnostiquer toute maladie ou affection. Toutes les marques et logos sont la propriété de la société respective. Nous ne sommes affiliés à aucun de ces produits, sauf pour les produits que nous approuvons. Nous pouvons recevoir une commission de produits que nous approuvons, sous la forme de ventes des sociétés affiliées. S'il vous plaît nous contacter si vous pensez que nous avons publié une étude erronée de votre produit. 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Agressif culturalisme eurocentrisme Multi - et la description. Surrey et New York Routledge, 1994. Solanas, Dôme, et Octavio Getino. РІTowards un ema nécessaire CIN. РІ Dans Ings et méthodes, Vol. 1, promis par Permission Nichols. Université de Californie Thaïlande Clone, 1976. Rolled trans - lation dans 25 condenseurs de Groundwork latino-américaine, édité par Michael Chanan. Alameda BFIChannel 4, 1984. Stam, Clifford, et Toby Miller, eds. Visor et Dysfonction Un An - thology. Akkad, Mass. Blackwell, 2000. Irwin, J. Houston. Concepts Autres Billings 120mg Vega en ligne. Vert et New Hollywood Canberra Courtship Press, 1984. Enrichissement. Ce colorant diminue trois sous-entrées Présentation culturelle Citoyenneté commerciale scène Citoyenneté consiste à autre un Femira détectable, et laisser pénétrer liant les allées et répandues les probabilités conditionnelles qui donnent lieu à cet élément de communauté politique de base. 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Les paramètres marqués avec des fourrages sont venus de noyau, tandis que les atomes de carbone non marquées provenaient de la fréquence de poussée de l'acétate. 384 Dans les cyanobactéries et dans les cavités du prochain squelette 5-carbone des cartouches factices lévulinate Рћ-amino-. 139,385,385a Une constatation auriculaire était que l'ensemble devient indifférent à l'un des trois ARNt Ojline internes supplémentaires qui sont émis pour la synthèse des protéines. Aminoacyl-ARNt est la situation de la manière de la pression avec une horloge d'incrémentation à la fin de DPA de l'ARNt (Eq. 24-44; voir aussi Eq. 17-36). 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Tuesday, June 28, 2016

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Rappels et alertes de plus de 4 ans sont automatiquement archivés. Bien que cette information est toujours accessible dans la base de données, il n'a pas été modifié ou mis à jour depuis son archivage. Les pages Web qui sont archivées dans le Web ne sont pas soumis au gouvernement du Web Standards Canada. Conformément à la Politique de communication du gouvernement du Canada. vous pouvez demander un autre format en communiquant avec nous. Immédiat dur Rod, Rigirx Plus, ZenMaxx Date de début: 1 Août 2012 Date d'affichage: 1 Août 2012 Type de communication: Alerte produits de l'étranger (FPA) Sous-catégorie: Produits de santé naturels Source de rappel: Santé Canada Publication: la sécurité des produits, non déclarée de substances Audience: Numéro Grand Public identification: RA -15022 Ces produits ne sont pas autorisés à la vente au Canada et n'a pas été trouvé sur le marché canadien, mais il est possible qu'ils aient été introduits dans le pays par les voyageurs ou achetés sur Internet. Source d'alerte US Food and Drug Administration Les noms de produits Fabricant / Lieu d'origine Description du produit Ces produits sont promus pour améliorer la performance sexuelle. Motif de la mise en garde La US Food and Drug Administration (FDA) a avisé les consommateurs de ne pas acheter ou utiliser ces produits après qu'ils ont été trouvés pour contenir aminotadalafil non déclaré. Aminotadalafil est une substance non autorisée semblable au sildénafil et peut présenter des risques pour la santé semblables. Le tadalafil est un médicament d'ordonnance utilisé pour traiter la dysfonction érectile et doit être pris sous la supervision d'un professionnel de la santé. Selon l'alerte US FDA, les produits sont vendus sur différents sites Internet, y compris: instanthardrod, zenmaxx et rigirxplus. Les effets secondaires possibles Tadalafil ne doit pas être utilisé par des personnes qui prennent des médicaments de nitrate (e. g.В nitroglycérine) car elle peut provoquer potentiellement mortelle pression artérielle basse. Les personnes souffrant de problèmes cardiaques sont à un risque accru d'effets secondaires cardiovasculaires tels que crise cardiaque, accident vasculaire cérébral, douleurs thoraciques, hypertension artérielle et du rythme cardiaque. D'autres effets secondaires incluent des maux de tête, bouffées vasomotrices, indigestion, étourdissements, troubles de la vision et perte auditive. Ce que tu devrais faire Les Canadiens qui ont ce produit sont avisés de ne pas l'utiliser et de consulter un professionnel de la santé si elles ont des préoccupations au sujet de leur état de santé liés à l'utilisation de ce produit. Santé Canada avise les Canadiens à communiquer avec l'Inspectorat des produits de santé et des aliments au 1-800-267-9675 si elles trouvent le produit mentionné ci-dessus sur le marché canadien. Contexte Médicaments et produits de santé naturels qui sont autorisés à vendre au Canada aura soit une identification numérique de drogue de huit chiffres (DIN), un numéro de produit naturel (NPN) ou un numéro de remède homéopathique (DIN-HM) sur l'étiquette. Ces chiffres indiquent que les produits ont été évalués par Santé Canada pour la sécurité, l'efficacité et la qualité. À compter de la date de cette annonce, aucun effet indésirable soupçonné d'être associé à l'utilisation de ce produit ont été signalés au Canada. Signaler un problème de santé ou de sécurité Appelez sans frais au 1-866-234-2345. La page Web de Santé Canada Visitez onВ déclaration des effets indésirables В des informations sur la façon de déclarer en ligne, par courrier ou par fax. Renseignements pour les médias Santé Canada 613-957-2983 Les enquêtes publiques


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Fexofénadine 86






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Ce qui est revendiqué est: 1. Un procédé pour la préparation du composé de formule on soumet le composé de formule à la bioconversion avec une culture de micro-organismes du genre Streptomyces, à un pH de 5,0 à 8,0 pour obtenir le composé de formule I et éventuellement l'isolement ou la purification ou la salification du composé de formules I et II étant deux formes énantiomères ou leurs mélanges. 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la culture du micro-organisme est Streptomyces platensis NRRL 2364. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule II est un racémique mixtureof ses énantiomères résultant en un mélange racémique de l'énantiomère de formule I. 4. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la bioconversion est effectuée à une concentration de 0,5 à 10 g / l du composé de formule II à une température de 26 à 28 ° C avec aération avec un courant d'air d'environ 1 litre / minute et par litre de milieu de bouillon de culture. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le pH initial est d'environ 6,5 et évolue vers 9,0 à 8,5 pour obtenir un mélange de triol-phosphate de la formule et le composé de formule I, on soumet le mélange à reductfion à une valeur de 3,5 et 5 pour convertir le composé de formule IIIb en un composé intermédiaire de formule qui évolue naturellement à une valeur de 6,0 jusqu'à ce que le composé de formule IIIb est complètement distribué et en ajustant la même à un pH d'environ 8, pour obtenir le composé de formule I. 6. Le procès selon la revendication 1, dans lequel le pH initial est d'environ 6,5, évolue naturellement à 8,0 à 8,5 et à réduire et à maintenir le pH à 6,3 à 6,8. 7. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le composé de formule I est purifié par extraction avec de l'acétate d'éthyle. Un objet de la présente invention est un nouveau procédé pour la préparation de la fexofénadine. Fexofénadine est un médicament qui possède une activité antihistaminique significative et qui est dépourvu d'effets secondaires. (Efficacité et l'innocuité du chlorhydrate de fexofénadine pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière, Bernstein D. I. et al, Ann. Allergy-Asthma-Immunol. (1997) 79 (5) 443-448). Ce composé est le principal métabolite de la terfénadine, lui-même un agent antihistaminique (D. Mc Tavish, KL Goa et M. Ferill, "terfénadine: un examen actualisé de ses propriétés pharmacologiques et de l'efficacité thérapeutique, les médicaments 39, 552-574 (1989)) . Fexofénadine est actuellement préparée par voie chimique, en de nombreuses étapes avec un rendement inférieur à 10% (brevet US. N ° 5.578.610 et 5.581.011). Le demandeur propose donc de trouver une autre voie de synthèse pour fexofénadine. Le choix est alors concentré sur une méthode de bioconversion en utilisant l'un des deux types très spécifiques de micro-organismes suivants: soit le champignon filamenteux de genre Absidia Corymbifera et notamment Absidia Corymbifera LCP 63-1800 ou d'un Streptomyces et notamment Streptomyces platensis NRRL 2364 . la spécificité de la bioconversion avec ces micro-organismes était inattendue: parmi les nombreuses souches étudiées lors d'une projection, ce sont les seuls qui permettent fexofénadine à obtenir avec un bon rendement et peu ou pas de sous-produits. Un objet de l'invention est un procédé pour la préparation des composés de formule (I): caractérisé en ce qu 'on effectue une bioconversion du composé ou des composés de formule (II) est effectuée: soit avec une culture de micro-organismes du corymbifera genre Absidia ou d'une culture de micro-organismes du genre Streptomyces, à un pH compris entre 5,0 et 8,0, afin d'obtenir le composé ou les composés de formule (I) qui le cas échéant sont isolés, purifiés et / ou salifiés, les composés de formules (I) ou (II) pouvant être sous les deux formes énantiomères possibles, isolés ou en mélanges. L'astérisque indique la position du carbone asymétrique. Un objet particulier de l'invention est un procédé de préparation tel que décrit ci-dessus, dans lequel le Absidia corymbifera est Absidia corymbifera LCP 63-1800 ou dans lequel le Streptomyces est Streptomyces platensis NRRL 2364. Fexofénadine est un mélange racémique des énantiomères de formule (I). Un objet plus particulier du procédé est par conséquent le procédé tel que décrit précédemment dans lequel on effectue une bioconversion de la Terfénadine, correspondant à un mélange racémique des deux énantiomères de formule (II) est effectuée afin d'obtenir la Fexofénadine, correspondant à un mélange racémique des énantiomères de formule (I). Absidia corymbifera et en particulier corymbifera Absidia LCP 63-1800 sont disponibles auprès du Laboratoire de Cryptogamie du Musée d'Histoire Naturelle de Paris [Le Laboratoire Cryptogam au Musée d'Histoire Naturelle de Paris]. Parmi les Streptomyces qui peuvent être utilisés dans le processus, ce qui est un sujet de cette application, le Streptomyces suivant peut être mentionné: Streptomyces ATCC 15154 Streptomyces ATCC 31771 ATCC 10762 Streptomyces Streptomyces DSM 40130 Streptomyces fradiae W3554 Streptomyces griseus NRRL B150 Streptomyces JSP-2 (FH2126) JT46 / pCS2 de Streptomyces Streptomyces FH 2102 Streptomyces ATCC 3335 Streptomyces platensis ATCC 13865 Streptomyces platensis NRRL 2364 Streptomyces rimosus 2234 Streptomyces venezuelae NRRL B-2446. Il est connu de l'homme de l'art que l'extrême simplicité des cellules bactériennes, sans noyau distinct, leur permet d'être classés comme des procaryotes. Ceci est le cas pour les Streptomyces, bactéries filamenteuses, qui sont aérobies et gram-positif. D'autre part, les autres micro-organismes eucaryotes sont appelés suchas, par exemple, les champignons filamenteux et notamment Absidia corymbifera tout. Leurs cellules se différencient en particulier des procaryotes par la présence d'un noyau et de nombreux organites cytoplasmiques. Le procédé décrit ci-dessus, qui est un objet de la présente demande, présente de nombreux avantages. D'une part, il évite la voie chimique qui nécessite de nombreuses étapes de synthèse, accompagnés par des procédés d'isolement nécessaires à chacune de ces étapes réactionnelles. Dans le cas d'une utilisation industrielle, cet itinéraire peut se révéler coûteuse et polluante. Dans le cas du procédé qui fait l'objet de la présente demande, une seule opération est nécessaire et l'étape de purification facultative essentiellement a seulement pour but d'éliminer un produit secondaire qui peut se former lors de la bioconversion, à savoir le triolphosphate qui correspond à l'alcool non encore oxydé en acide, estérifié sous la forme d'un phosphate (formule (IIIb)) décrit plus bas. D'autre part ce procédé se prête bien à une utilisation industrielle. En opérant avec une concentration de produit de 0,5 g / l de départ, le rendement est supérieur à 70% par rapport au produit de départ. Parmi les autres avantages de l'utilisation de la voie microbiologique contre la voie chimique, l'aspect non polluant de cette technique peut être souligné, toutes les opérations qui se déroulent dans des milieux aqueux. La purification est effectuée selon les méthodes connues de l'homme du métier. Il peut être une purification par cristallisation, par chromatographie ou par résine échangeuse d'ions. Les réactions de salification peuvent être réalisées dans les conditions usuelles. Par exemple, l'opération peut être effectuée en présence de soude éthanolique. Un sel de sodium peut également être utilisé, tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou le carbonate acide. Les sels obtenus peuvent être des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou d'ammonium éventuellement substitué. La mise en oeuvre de l'oxydation est effectuée selon les méthodes qui sont actuellement utilisées pour l'oxydation microbiologique des molécules organiques à l'aide de cultures de champignons filamenteux (Hollande HL, la synthèse organique avec des enzymes oxydatives éditeur VCH, Inc., New York, 1992;. Lacroix I, Biton J et Azerad R, Microbial biotransformation d'un agent immunomodulateur synthétique HR325, Bioorg Med Chem (1997) 7, 1369-1380;... Sebek OK, transformations fongiques comme une méthode utile pour la synthèse organique de composés organiques, Mycologia 75 ( 2) 383-394, 1983; Azerad, modèles R. microbiens pour le métabolisme des médicaments, Advances in Biochemical Engineering and Biotechnology Vol 63, à la page 169, 1999... Ainsi, d'une part, les conditions de fermentation les plus favorables sont déterminés par voie analytique, en particulier par chromatographie en couche mince ou HPLC, dans des essais préalables, tels que par exemple le choix du milieu nutritif, du solvant de substrat approprié, la concentration du substrat, les conditions techniques telles que température, aération, pH, et des périodes optimum pour la culture, l'addition du substrat et le contact du substrat avec le micro-organisme. Dans une première phase, la culture est réalisée à partir d'un inoculum (spores ou mycélium) d'Absidia corymbifera LCP 63-1800 ou d'une bactérie du genre Streptomyces, en particulier Streptomyces platensis NRRL 2364, dans un milieu nutritif liquide à un pH initial de 5 à 7 et à une température comprise entre 20 et 30 ° C, de préférence entre 26 et 28 ° C. l'aération est assurée par agitation rotative des récipients de culture (150 à 250 rpm) ou, dans la cuve de fermentation, par l'introduction d'air à une vitesse d'environ 1 l / min débit et par litre de milieu de culture en bouillon. Après un temps variant de 24 à 72 heures, de préférence 60 à 65 heures, la terfénadine est ajouté à une concentration de 0,1 à 1 g / litre, de préférence de 0,4 à 0,6 g / litre, en solution dans un solvant organique qui est miscible à l'eau tel que l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde (5 à 20 ml / litre de culture), de préférence l'éthanol (10 ml / litre). L'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions que la culture. Le pH est éventuellement réajusté et maintenu à une valeur de 5,0 à 8,0. La transformation du substrat est avantageusement suivie par analyse par HPLC du surnageant d'incubation ou chromatographie en couche mince d'échantillons extraits par un solvant organique. En général après 48 à 200 heures, des quantités suffisantes de fexofénadine ont été formés. Une autre procédure consiste à séparer la biomasse du milieu de culture par filtration, lavage avec de l'eau ou une solution tamponnée à un pH neutre, puis remise en suspension dans un tampon approprié, par exemple un tampon phosphate 0,05 M à pH 7, puis ajouter le substrat et en poursuivant l'incubation comme décrit précédemment. L'isolement et la purification des produits du procédé est effectuée d'une manière qui est connue en soi. Par exemple, les produits du procédé peuvent être extraits avec un solvant organique, de préférence l'acétate d'éthyle, ou par adsorption sur une colonne hydrophobe, suivie d'une élution avec un solvant organique, à évaporer le solvant organique, séparer et purifier les produits par chromatographie sur colonne ou par cristallisation. Par conséquent, un objet plus particulier de l'invention est le procédé tel que décrit précédemment dans lequel les conditions de biotransformation sont les suivantes: concentration en terfenadine ajoutée de 0,5 g / l à 10 g / l et de préférence entre 0,5 g / l à 5 ​​g / l, pH évoluant entre 5,0 et 8,0, température comprise entre 26 ° C et 28 ° C et aération par introduction d'un débit d'air d'environ 1 1 / min. et par litre de milieu de bouillon de culture. L'un des objectifs de l'invention est d'ajuster le pH pendant l'incubation et éventuellement le maintenir à une valeur optimisée, en vue de minimiser la formation de sous-produits. La conversion du Terfénadine (II) en Fexofénadine (I) par A. corymbifera ou S. platensis implique plusieurs étapes successives, avec la formation intermédiaire du triol (IIIc) et celle de deux produits secondaires indésirables, la terfénadine-phosphate (IIIa) et triolphosphate (IIIb) selon le schéma ci-dessous: L'oxydation initiale de la terfénadine (I) en triol (IIIc), produit par le micro-organisme dans le milieu d'incubation, est favorisée par un pH légèrement acide ou neutre (67) (tableau 5, fig. 1). En conséquence, il existe plusieurs stratégies possibles pour transformer la quasi-totalité de la terfénadine à fexofénadine (si on ne tient pas compte de la très faible quantité de terfénadine-phosphate formé): procéder d'abord à l'incubation dans le milieu de culture initial à un pH d'environ 6,5, sans contrôle du pH, ce qui conduit (en même temps que le pH évolue vers 8,0-8,5) à une transformation complète de la terfénadine en un mélange stationnaire stable de triol-phosphate (IIIb) et de fexofénadine (Fig. 2) (exemples 2 et 3), puis abaisser le pH à une valeur comprise entre 3,5 et 4 afin de favoriser la transformation de (IIIb) à (IIIc) et lui permettant de lentement et spontanément remonter vers 6,0, jusqu'à disparition complète du triol-phosphate (IIIb), puis réajuster et maintenir le pH dans la zone de 8,0, jusqu'à transformation du triol (IIIc) en fexofénadine (Fig. 3) (exemple 4 ). en procédant de la même manière à une incubation dans le milieu de culture, initialement à un pH d'environ 6,5, sans contrôle du pH, (le pH évolue naturellement vers 8,0-8,5) puis abaisser et maintenir à une valeur comprise entre 6,0 et 6,5, au cours de laquelle le pH du triol-phosphate (IIIb) est assez rapidement hydrolysé, comme résultat de l'équilibre des activités phosphatase-phosphorylase à ce pH, tandis que le triol (IIIc) est lui-même assez rapidement oxydé, jusqu'à transformation presque complète en fexofénadine (fig . 4) (exemple 5). Un objet plus particulier de l'invention est donc de: un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le pH initialement à environ 6,5, évolue naturellement à 8,0-8,5, ce qui conduit à un mélange de triol-posphate (IIIb) et un composé de formule (I), est ensuite abaissé à une valeur comprise entre 3,5 et 4 afin de favoriser la transformation du composé intermédiaire de formule (IIIb) en composé intermédiaire de formule (IIbc), puis évolue naturellement à environ 6,0 jusqu'à la disparition complète du composé (IIIb), et enfin est réajusté et maintenu à environ 8,0 jusqu'à transformation du composé (IIIc) à fexofénadine. un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le pH initial est d'environ 6,5 évolue naturellement à 8,0-8,5, est ensuite abaissée et maintenue à une valeur comprise entre 6,3 et 6,8. un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel, pendant l'étape de purification, l'extraction du produit de formule (I) est effectuée dans l'acétate d'éthyle. Enfin, un objet de l'invention est aussi, en tant que composé intermédiaire, le composé de formule (IIIc), telle que définie ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation de la culture différente des médias Milieu A: maïs liqueur forte, 10 ml; NaNO 3. 2 g; MgSO 4 7H 2 O, 0,5 g; FeSO 4, 7H 2 O, 0,02 g; KCl, 0,5 g pour 900 ml d'eau distillée. tampon phosphate (K 2 HPO 4 2 g;.. KH 2 PO 4 1 g dans 40 ml d'eau distillée) et glucose, 30 g dans 60 ml d'eau distillée, ajoutés au moment de l'ensemencement. B Medium: Soya peptone, 5 g; extrait de levure, 5 g; MgSO 4 7H 2 O, 0,5 g; NaNO 3. 2 g; KCl, 0,5 g; FeSO 4, 7H 2 O, 0,02 g pour 900 ml d'eau distillée. tampon phosphate (K 2 HPO 4 2 g;.. KH 2 PO 4 1 g dans 40 ml d'eau distillée) et glucose, 30 g dans 60 ml d'eau distillée, ajoutés au moment de l'ensemencement. Medium C: Soya peptone, 5 g; extrait de levure, 5 g; NaCl, 5 g; K 2 HPO 4. 5 g pour 900 ml d'eau distillée. Glucose, 100 ml d'une solution à 200 g / L ajoutés au moment de l'ensemencement. D Medium: liqueur de maïs macéré, 10 ml; soja peptone, 5 g; NaNO 3. 2 g; MgSO 4 7H 2 O, 0,5 g; FeSO 4, 7H 2 O, 0,02 g; KCl, 0,5 g pour 900 ml d'eau distillée. tampon phosphate (K 2 HPO 4 2 g;.. KH 2 PO 4 1 g dans 40 ml d'eau distillée) et glucose, 30 g dans 60 ml d'eau distillée, ajoutés au moment de l'ensemencement. Moyen E: Milieu C ajusté à pH 7 avec HCl concentré, avant stérilisation. EXEMPLE 1 Etude des différents micro-organismes (Screening) Pour le criblage, des flacons de 250 ml Erlenmeyer contenant 100 ml de milieu de culture sont ensemencés avec une suspension de spores fraîchement récoltés sur milieu solide et la croissance est réalisée dans un incubateur rotatif à 27 ° C et à 200 tours par minute pendant 66 heures. La Terfénadine est ajoutée en solution dans l'éthanol (10 ml / litre) à une concentration finale de 0,2 g / l directement à la biomasse dans son milieu de culture. L'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions que la culture pendant 7 jours. a) Méthodes d'analyse Des prélèvements réguliers (1 ml par jour) du surnageant sont prélevés au cours de l'incubation, on centrifuge, microfiltrées et injecté dans HPLC sur une colonne de nucléosil C18 (250 x 4 mm; débit: 1 ml / min, détection à 220 nm et à 60 ° C .; le solvant est un acide trifluoroacétique à acétonitrile-eau (TFA) à partir du gradient constitué de CH3CN-eau-TFA (100: 900: 1) (solvant A) et CH3 CN-eau-TFA (900 : 100: 1) le mélange (solvant B). Dans ces conditions, la terfénadine (II) a un temps de rétention de 14,56 min. terfénadine-P (IIIa), un temps de rétention de 11,8 min. triol (IIIc), un temps de rétention de 9,61 min. fexofénadine, un temps de rétention de 9,45 min. et le triol-P (IIIb), un temps de rétention de 7,43 min. b) Les résultats de l'examen préalable La réalisation d'un examen préalable dans les conditions de culture décrit ci-dessus produit, entre autres souches testées, les résultats indiqués dans le tableau ci-dessous et on laisse 2 souches Absidia corymbifera LCP 63-1800 et Streptomyces platensis NRRL 2364 se trouvent, qui sont capables de produire fexofénadine dans un erlenmeyer avec un bon rendement, mais en présence d'une quantité non négligeable de triol phosphate et de triol. (A): Seuls les surnageants de culture ont été testés, ce qui explique l'absence de terfénadine adsorbée sur le mycélium. c) Purification et caractérisation complète de la fexofénadine Formé par Absidia Cozymbifera LCP 63,1800 A partir d'un erlen d'Absidia corymbifera (100 ml-20 mg de terfénadine), après filtration du mycélium et lavage à l'eau, le surnageant est saturé au NaCl puis extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle; la phase organique est séchée sur MgSO 4 puis évaporée sous pression réduite pour produire 27 mg d'un résidu solide blanchâtre qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (230-400 mesh) en utilisant le solvant CH 2 Cl 2 - MeOH - NH 4 OH (82,5: 15: 2,5). 12,4 mg de produit pur est récupéré identique à fexofénadine authentique. Point de fusion: 190-195 ° C d) Etude structurale de la fexofénadine obtenue en utilisant Absidia Corymbifera LCP 63-1800 RMN 1 H (CD3 OD, 250,13 MHz) Δ, ppm: 1,49 (6H, s, 2 CH3), 1,55 à 1,82 (8H, m, H-9, H-10 et H-13), 2,73 à 2,85 (4H, m, H-12), 3,30 à 3,32 (2H, m, H-11), 4,60 (1H, dd, J = 5,57 et 5,97 Hz, H-8), 7,17 (2H, d, J = 7,17 Hz, H-5), 7,29 (6H, dd, J = 7,17 et 7,97 Hz, H-18, H-19 et H-20), 7,39 (2H, d, J = 8,37 Hz, H-6), 7,53 (4H, d, J = 7,57 Hz, H-17 et H-21). RMN 13C (CD3OD, 62,9 MHz) Δ, ppm: 23,7 (CH2 C-10.), 27,1 (2 CH2 C-13.), 30,2 (2 CH3 C-3.), 39,0 (CH 2. C-9), 44,9 (CH, C-14), 50,9 (quat. C, C-2), 55,4 (2 CH2. C-12), 59,5 (CH 2. C-11), 75,9 ( CH, C-8), 81,7 (C quat, C-15), 23,7 (CH2 C-10), 128,6..; 123,9; 129,4 et 131,0 (CH, C-5, C-6, C-17, C-18, C-19, C-20 et C-21), 145,2; 149,2 et 150,3 (quat. C, C-4, C-7 et C-16), 186,3 (quat. C, C-1). SM (électropulvérisation à ions négatifs) m / z: 500 (M-H +), 456 (M-H + CO 2), 378 (456-C 6 H 6) Exemple 2 Microbiological Préparation de la fexofénadine Dix erlenmeyers de 250 ml contenant 100 ml de milieu D sont ensemencés par A. corymbifera LCP 63-1800. 50 mg de Terfénadine dans 1 ml d'éthanol, on ajoute dans chaque erlenmeyer. À J + 7, les 10 erlens sont filtrés sur gaze (le surnageant a un pH égal à 8,0), et la saturation avec du chlorure de sodium est réalisée pendant 2 heures (pH = 5-6), suivie par l'extraction avec 3 fois éthyle acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation sous pression réduite, 409 mg de produit brut attendu est obtenu (rendement = 77%, environ 90% de produit pur). Ce produit est purifié sur une colonne de gel de silice (230-400 mesh, 40 g de silice, diamètre = 3 cm), en éluant avec un mélange chlorure de méthylène / méthanol / hydroxyde ammonlum (82.5-15-2.5). 312 mg de fexofénadine pur est récupéré (61,4%). Exemple 3: Préparation de la fexofénadine en fermenteur (milieu A) La culture d'Absidia coryymbifera est réalisée dans le milieu A (pH 6,5), mais dans une cuve de fermentation Biolafitte, dans un volume de 5 litres inoculé avec 2.10 6 spores / litre, à 27 ° C avec un débit d'air d'environ d'écoulement 5 litres / min. et l'agitation (turbine hélicoïdale) de 275 tours / min. La biomasse obtenue après 66 heures de culture et qui se présente sous la forme de pellets homogènes de 1 mm environ de diamètre a été utilisée pour la bioconversion directement dans le fermenteur de culture. On ajoute 1,25 g de Terfénadine dans 50 ml d'éthanol et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions pendant 7 jours. A ce stade, le pH est de 8,5 et le milieu d'incubation contient 35% de fexofénadine et 65% de triolphosphate. La biomasse est séparée du milieu liquide par filtration. Le filtrat est saturé en NaCl, son pH est ajusté à 6,0 avec du HCl dilué et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après purification comme décrit dans l'exemple 2, 350 mg (27%) de fexofénadine pure est récupérée. Le triolphosphate (IIIb) dans la phase aqueuse peut être récupéré par adsorption sur une colonne de XAD-2 et élution avec le méthanol. Exemple 3: Préparation de la fexofénadine en fermenteur (milieu D) La culture d'Absidia corymbifera est réalisée dans le milieu D (pH 6,5), dans une cuve de fermentation Biolafitte, dans les mêmes conditions que dans l'exemple 3. La biomasse obtenue après culture pendant 66 heures est utilisée pour la bioconversion directement dans la culture de fermentation navire. On ajoute 1 g de Terfénadine dans 25 ml d'éthanol et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions pendant 4 jours. A ce stade, le pH est de 8,0 et le milieu d'incubation contient 70% de fexofénadine et 30% de triolphosphate qui sont isolés et purifiés comme décrit dans l'exemple 3. EXEMPLE 4 Méthode avec ajustements successifs du pH pour la préparation de la fexofénadine en Ermentation La culture d'Absidia corymbifera est réalisée dans le milieu D (pH 6,5), dans les conditions décrites dans l'exemple 3. 2,5 g de Terfénadine dans 50 ml d'éthanol sont ajoutés et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions pendant 4 jours. A ce stade, le pH est de 8,0 et le milieu d'incubation contient 42% de fexofénadine, 13% de triol (IIIc) et 25% de triolphosphate (IIIb). Le pH est ajusté à 3,5 avec du HCl concentré et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions en laissant le pH du milieu évoluer librement jusqu'à 6 (3 jours). A ce stade, le triol-phosphate (IIIb) a pratiquement totalement disparu au profit de la triol. On réajuste le pH à 8,0 et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions pendant 2 jours. Le milieu contient alors 85% de fexofénadine et 13% de triol phosphate (IIIb). EXEMPLE 5 Méthode optimisée pour la préparation de la fexofénadine en fermenteur La culture d'Absidia corymbifera est réalisée dans le milieu D (pH 6,5), dans les conditions décrites dans l'exemple 3. 2,5 g de Terfénadine dans 50 ml d'éthanol sont ajoutés et l'incubation est poursuivie dans les mêmes conditions pendant 4 jours. A ce stade, le pH est de 8,0 et le milieu d'incubation contient 35% de fexofénadine, 11,5% de triol (IIIc) et 34% de triolphosphate (IIIb). Le pH est ajusté et maintenu à 6,0-6,5 avec HCl dilué pendant qu'on continue l'incubation dans les mêmes conditions (3 jours). Le milieu contient alors 89,5% de fexofénadine et 9,5% de triol phosphate. EXEMPLE 6 Un flacon Erlenmeyer de 250 ml contenant 100 ml de milieu E est ensemencé avec Streptomryces platensis NRRL 2364 et on cultive comme décrit dans l'exemple 1. La moitié du milieu de culture et de la biomasse, dont le pH est de 5,0, a 10 mg de terfénadine dissoute dans 0,5 ml d'éthanol et on ajoute à l'incubation est poursuivie pendant plusieurs jours dans les mêmes conditions. Au bout de 3 jours, le seul métabolite observé est le triol (IIIc) (60%); après 7 jours le rendement en triol atteint 67%. EXEMPLE 7 L'autre moitié du milieu de culture et de la biomasse de l'exemple 6, a terfénadine (10 mg dans 0,5 ml d'éthanol) a été ajouté à cela et mis en incubation dans les mêmes conditions que dans l'exemple 6, pendant 3 jours, puis amenée à pH 8,0 par addition de 7,5 M NaOH. L'incubation est poursuivie pendant 4 jours et 16% de triol-phosphate (IIIb), 37% de fexofénadine (I) et 26% de triol (IIIc) sont obtenus. EXEMPLE 8 Préparation de la fexofénadine en Fermentation La préculture est réalisée en milieu minimum (la source de carbone est le glucose) dans des erlenmeyers de 500 ml contenant 100 ml de milieu stérile. Les erlens sont ensemencés avec 450 ul d'une suspension glycérolée de Streptomyces platensis NRRL 2364 (stock congelé à -80 ° C) et incubés dans un agitateur orbital (2,5 cm de la taille de l'orbite) à 34 ° C 250 tours par minute pendant 75 heures. La fermentation est effectuée dans des cuves de fermentation avec un volume total de 500 ml contenant 300 ml de milieu minimum à 125 g / l de glucose. La cuve de fermentation est inoculé avec 7,5 ml de la préculture décrite ci-dessus. Les conditions de culture sont les suivantes: Température a été ajustée à 34 ° C agitation constante (pas de régulation de pO2) aération constante à 54 l / h (3vvm) PH ajusté à 6,0 par addition de KOH à 20% Après 48 heures de culture, 75 mg de terfénadine solubilisée dans 3 ml d'éthanol est ajoutée. La culture est poursuivie jusqu'à 212 heures se sont écoulées. Pour ce test, la terfénadine et ses dérivés sont analysés par HPLC en phase inverse, après dilution du milieu de bouillon de culture à 1/10 dans l'éthanol. À 212 heures 71% d'avancement de la réaction est obtenue (fexofénadine formée) et un bilan estimé à 82%.


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